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En febrero de 1895, Londres se despertó con un fuerte estruendo. Una gran columna de humo mostraba que una bomba había explotado en las Casas del Parlamento. Las fuerzas de seguridad se activaron de inmediato y detuvieron a un joven trabajador sospechoso cerca de la zona.
Mycroft Holmes, al servicio de la corona, recibió el encargo de investigar la relación del joven obrero con grupos anarquistas. Piensa que será una tarea fácil que podrá hacer desde la comodidad de su sillón en el Club Diógenes, hasta que se le informe de noticias inquietantes; su hermano menor Sherlock Holmes, detective consultor, ha sido contratado por los padres del niño para demostrar la inocencia de su hijo, quien cree ser el chivo expiatorio de una oscura conspiración.
Un juego de Holmes: Sherlock y Mycroft dura siete turnos (días de investigación). Al comienzo de cada día, aparecen en Londres personajes famosos extraídos de los libros de Arthur Conan Doyle.
Cada jugador tiene tres fichas de acción que se mueven de un personaje a otro para usar sus habilidades especiales, sabiendo que un jugador nunca puede tener dos fichas en el mismo personaje. Por lo tanto, un carácter debe liberarse antes de volver a utilizarlo. Las habilidades de cada personaje les permiten obtener Cartas de Evidencia o ganar Fichas de Investigación de múltiples maneras. El juego tiene un gran valor de rejugabilidad porque no se sabe si un personaje con una habilidad específica aparecerá en el tablero en el Día 1 o en el Día 7 final. ¡Cada juego es diferente!